info@iramn.ru
com@iramn.ru
bbm.ktbm@gmail.com



КЛЕТОЧНЫЕ  ТЕХНОЛОГИИ  В  БИОЛОГИИ  И  МЕДИЦИНЕ

2018 г., № 2

 СОДЕРЖАНИЕ

ПРОТЕОМНОЕ ПРОФИЛИРОВАНИЕ КЛЕТОК ЛИНИИ HL-60 В ПРОЦЕССЕ ATRA-ИНДУЦИРОВАННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
И.В.Вахрушев, C.Е.Новикова, А.В.Цветкова, П.А.Каралкин,М.А.Пятницкий, В.Г.Згода, К.Н.Ярыгин – 71
ФГБНУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича, Москва, РФ
          Острый промиелоцитарный лейкоз является одной из разновидностей острого миелоидного лейкоза, которая характеризуется арестом дифференцировки миелоидных клеток на стадии промиелоцитов. Существующие методы терапии подразумевают назначение пациентам полностью транс-ретиноевой кислоты (all trans-retinoic acid — ATRA), клиническое применение которой имеет множество побочных эффектов. Широко известно, что ATRA вызывает дифференцировку лейкемических клеток в гранулоциты, однако механизм этого процесса изучен недостаточно. Мы провели сравнительное протеомное профилирование клеток промиелоцитарной линии HL-60 на разных стадиях ATRA-индуцированной дифференцировки для выявления дифференциально экспрессируемых белков методами масс-спектрометрии высокого разрешения и относительного количественного анализа без использования изотопных меток. Всего было исследовано 1162 белка, идентифицированного как минимум по двум уникальным пептидам, среди них в ядерной и цитозольной фракциях были выявлены 46 и 172 дифференциально экспрессируемых белка соответственно. Они могут представлять собой потенциальные молекулярные мишени для комбинированной таргетной терапии острого промиелоцитарного лейкоза.
Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, транс-ретиноевая кислота, таргетная терапия
Адрес для корреспонденции: vakhrunya@gmail.com. Вахрушев И.В.
Литература
            1.        
Álvarez-Chaver P., De Chiara L., Martínez-Zorzano V.S. Proteomic profiling for colorectal cancer biomarker discovery // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1765. P. 241-269.
            2.         Birnie G.D. The HL60 cell line: a model system for studying human myeloid cell differentiation // Br. J. Cancer Suppl. 1988. Vol. 9. P. 41-45.
            3.         Concolino A., Olivo E., Tammé L., Fiumara C.V., De Angelis M.T., Quaresima B., Agosti V., Costanzo F.S., Cuda G., Scumaci D. Proteomics analysis to assess the role of mitochondria in BRCA1-mediated breast tumorigenesis // Proteomes. 2018. Vol. 6, N 2. pii: E16. doi: 10.3390/proteomes6020016.
            4.         Coombs C.C., Tavakkoli M., Tallman M.S. Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future // Blood Cancer J. 2015. Vol. 5. P. e304. doi: 10.1038/bcj. 2015.25.
            5.         Cox J., Hein M.Y., Luber C.A., Paron I., Nagaraj N., Mann M. Accurate proteome-wide label-free quantification by delayed normalization and maximal peptide ratio extraction, termed MaxLFQ // Mol. Cell. Proteomics. 2014. Vol. 13, N 9. P. 2513‑2526.
            6.         Dixon R.A., Diehl R.E., Opas E., Rands E., Vickers P.J., Evans J.F., Gillard J.W., Miller D.K. Requirement of a 5-lipoxygenase-activating protein for leukotriene synthesis // Nature. 1990. Vol. 343. P. 282-284.
            7.         Hong C., An S., Son M., Hong S.S., Lee D.H., Lee C. In-vitro cell tests using doxorubicin-loaded polymeric TiO2 nanotubes used for cancer photothermotherapy // Anticancer Drugs. 2012. Vol. 23, N 5. P. 553-560.
            8.         Huang H., Qin Y., Xu R., You X., Teng R., Yang L., Xu M., Liu H. Combination therapy with arsenic trioxide, all-trans retinoic acid, and chemotherapy in acute promyelocytic leukemia patients with various relapse risks // Leuk. Res. 2012. Vol. 36, N 7. P. 841-845.
            9.         Huang J., Casas Garcia G.P., Perugini M.A., Fox A., Bond C., Lee M. Crystal structure of a SFPQ/PSPC1 heterodimer provides insights into preferential heterodimerization of human DBHS family proteins // J. Biol. Chem. 2018. Mar 12. pii: jbc.RA117.001451. doi: 10.1074/jbc.RA117.001451.
10.       Iland H.J., Bradstock K., Supple S.G., Catalano A., Collins M., Hertzberg M., Browett P., Grigg A., Firkin F., Hugman A., Reynolds J., Di Iulio J., Tiley C., Taylor K., Filshie R., Seldon M., Taper J., Szer J., Moore J., Bashford J., Seymour J.F.; Australasian Leukaemia and Lymphoma Group. All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4) // Blood. 2012. Vol. 120, N 8. P. 1570-1580; quiz 1752.
11.       Li T., Ma R., Zhang Y., Mo H., Yang X., Hu S., Wang L., Novakovic V.A., Chen H., Kou J., Bi Y., Yu B., Fang S., Wang J., Zhou J., Shi J. Arsenic trioxide promoting ETosis in acute promyelocytic leukemia through mTOR-regulated autophagy // Cell Death Dis. 2018. Vol. 9, N 2. P. 75. doi: 10.1038/s41419-017-0018-3.
12.       Reyes-Sebastian J., Montiel-Cervantes L.A., Reyes-Maldonado E., Dominguez-Lopez M.L., Ortiz-Butron R., Castillo-Alvarez A., Lezama R.A. Cell proliferation and inhibition of apoptosis are related to c-Kit activation in leukaemic lymphoblasts // Hematology. 2018. Mar 1. P. 1-10. doi: 10.1080/10245332. 2018.1444564.
13.       Rothofsky M.L., Lin S.L. CROC-1 encodes a protein which mediates transcriptional activation of the human FOS promoter // Gene. 1997. Vol. 195, N 2. P. 141-149.
14.       Shi Y., Xu X., Zhang Q., Fu G., Mo Z., Wang G.S., Kishi S., Yang X.L. tRNA synthetase counteracts c-Myc to develop functional vasculature // Elife. 2014. Vol. 3. P. e02349. doi: 10.7554/eLife.02349.
15.       Sewer M.B., Nguyen V.Q., Huang C.J., Tucker P.W., Kagawa N., Waterman M.R. Transcriptional activation of human CYP17 in H295R adrenocortical cells depends on complex formation among p54(nrb)/NonO, protein-associated splicing factor, and SF-1, a complex that also participates in repression of transcription // Endocrinology. 2002. Vol. 143, N 4. P. 1280-1290.
16.       Simicevic J., Schmid A.W., Gilardoni P.A., Zoller B., Raghav S.K., Krier I., Gubelmann C., Lisacek F., Naef F., Moniatte M., Deplancke B. Absolute quantification of transcription factors during cellular differentiation using multiplexed targeted proteomics // Nat. Methods. 2013. Vol. 10, N 6. P. 570-576.
17.       Takahashi H., Hatta Y., Iriyama N., Hasegawa Y., Uchida H., Nakagawa M., Makishima M., Takeuchi J., Takei M. Induced differentiation of human myeloid leukemia cells into M2 macrophages by combined treatment with retinoic acid and 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 11. P. e113722. doi: 10.1371/journal.pone.0113722.
18.       Tasseff R., Jensen H.A., Congleton J., Dai D., Rogers K.V., Sagar A., Bunaciu R.P., Yen A., Varner J.D. An effective model of the retinoic acid induced HL-60 differentiation program // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 14327. doi: 10.1038/s41598-017-14523-5.
19.       Tong X., Drapkin R., Yalamanchili R., Mosialos G., Kieff E. The Epstein-Barr virus nuclear protein 2 acidic domain forms a complex with a novel cellular coactivator that can interact with TFIIE // Mol. Cell. Biol. 1995. Vol. 15, N 9. P. 4735-4744.
20.       Van Damme J., Rampart M., Conings R., Decock B., Van Osselaer N., Willems J., Billiau A. The neutrophil-activating proteins interleukin 8 and beta-thromboglobulin: in vitro and in vivo comparison of NH2-terminally processed forms // Eur. J. Immunol. 1990. Vol. 20, N 9. P. 2113-2118.
21.       Valenzuela S.M., Mazzanti M., Tonini R., Qiu M.R., Warton K., Musgrove E.A., Campbell T.J., Breit S.N. The nuclear chloride ion channel NCC27 is involved in regulation of the cell cycle // J. Physiol. 2000. Vol. 529, Pt 3. P. 541-552.
22.       Vaquerizas J.M., Kummerfeld S.K., Teichmann S.A., Luscombe N.M. A census of human transcription factors: function, expression and evolution // Nat. Rev. Genet. 2009. Vol. 10, N 4. P. 252-263.
23.       Wang Z.Y., Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable // Blood. 2008. Vol. 111, N 5. P. 2505-2515.
24.       Wisniewski J.R., Zougman A., Nagaraj N., Mann M. Universal sample preparation method for proteome analysis // Nat. Methods. 2009. Vol. 6, N 5. P. 359-362.
25.       Yao Y.L., Yang W.M. Nuclear proteins: promising targets for cancer drugs // Curr. Cancer Drug Targets. 2005. Vol. 5, N 8. P. 595-610.
26.       Zhang C., Leng W., Sun C., Lu T., Chen Z., Men X., Wang Y., Wang G., Zhen B., Qin J. Urine proteome profiling predicts lung cancer from control cases and other tumors // EBioMedicine. 2018. Mar 17. pii: S2352-3964(18)30093-8. doi: 10.1016/j. ebiom.2018.03.009.
27.       Zhang Z., Miao L., Xin X., Zhang J., Yang S., Miao M., Kong X., Jiao B. Underexpressed CNDP2 participates in gastric cancer growth inhibition through activating the MAPK signaling pathway // Mol. Med. 2014. Vol
. 20. P
. 17-28.

ВЛИЯНИЕ МЕХАНИЧЕСКОЙ МИКРОВИБРАЦИИ НА КАЧЕСТВО ЭМБРИОНОВ ЧЕЛОВЕКА ПРИ КУЛЬТИВИРОВАНИИ IN VITRO И ИСХОДЫ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
А.Ю.Романов*, Д.Н.Силачев*,**, Н.П.Макарова*, Н.В.Долгушина* – 86
*ФГБУ НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва; **Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, РФ
          Обобщены сведения о роли и эффективности механической микровибрации при культивировании эмбрионов человека в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Приведены данные об эффективности применения систем культивирования с микровибрацией в программах вспомогательных репродуктивных технологий, а также возможные механизмы воздействия микровибрации на преимплантационное развитие эмбриона человека.
Ключевые слова: бесплодие, микровибрация, экстракорпоральное оплодотворение, культивирование эмбриона, сокультивирование
Адрес для корреспонденции: romanov1553@yandex.ru. Романов А.Ю.
Литература
            1.         Баранов И.И., Токова З.З., Тадевосян А.А. Перинатальные исходы при многоплодных родах // Акуш. и гин. 2012. № 1. С. 98-102.
            2.         Asano Y., Matsuura K. Mouse embryo motion and embryonic development from the 2-cell to blastocyst stage using me­chanical vibration systems // Reprod. Fertil. Dev. 2014. Vol. 26, N 5. P. 733-741.
            3.         Biggers J.D., Summers M.C. Choosing a culture medium: making informed choices // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90, N 3. P. 473-483.
            4.         Brison D.R., Houghton F.D., Falconer D., Roberts S.A., Hawkhead J., Humpherson P.G., Lieberman B.A., Leese H.J. Identification of viable embryos in IVF by non-invasive measurement of amino acid turnover // Hum. Reprod. 2004. Vol. 19, N 10. P. 2319-2324.
            5.         Chronopoulou E., Harper J.C. IVF culture media: past, present and future // Hum. Reprod. Update. 2015. Vol. 21, N 1. P. 39‑55.
            6.         El-Danasouri I., Sandi-Monroy N.L., Winkle T., Ott K., Krebs C., Maas D.H.A., Gagsteiger F. Micro-vibration culture of human embryos improves pregnancy and implantation rates // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 3. P. e217. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2014.07.732.
            7.         Fauci L.J., Dillon R. Biofluidmechanics of reproduction // Annu. Rev. Fluid Mech. 2006. Vol. 38, N 1. P. 371-394.
            8.         Foo J.Y., Lim C.S. Biofluid mechanics of the human reproductive process: modelling of the complex interaction and pathway to the oocytes // Zygote. 2008. Vol. 16, N 4. P. 343-354.
            9.         Gardner D.K., Lane M. Ex vivo early embryo development and effects on gene expression and imprinting // Reprod. Fertil. Dev. 2005. Vol. 17, N 3. P. 361-370.
10.       Harbottle S., Hughes C., Cutting R., Roberts S., Brison D.; Association Of Clinical Embryologists & The (ACE) British Fertility Society (BFS). Elective Single Embryo Transfer: an update to UK Best Practice Guidelines // Hum. Fertil. (Camb). 2015. Vol. 18, N 3. P. 165-183.
11.       Hickman D.L., Beebe D.J., Rodriguez-Zas S.L., Wheeler M.B. Comparison of static and dynamic medium environments for culturing of pre-implantation mouse embryos // Comp. Med. 2002. Vol. 52, N 2. P. 122-126.
12.       Hoelker M., Rings F., Lund Q., Phatsara C., Schellander K., Tesfaye D. Effect of embryo density on in vitro developmental characteristics of bovine preimplantative embryos with respect to micro and macroenvironments // Reprod. Domest. Anim. 2010. Vol. 45, N 5. P. e138-e145.
13.       Hur Y.S., Park J.H., Ryu E.K., Park S.J., Lee J.H., Lee S.H., Yoon J., Yoon S.H., Hur C.Y., Lee W.D., Lim J.H. Effect of micro-vibration culture system on embryo development // J. Assist. Reprod. Genet. 2013. Vol. 30, N 6. P. 835-841.
14.       Hur Y.S., Ryu E.K., Yoon S.H., Lim K.S., Lee W.D., Lim J.H. Comparison of static culture, micro-vibration culture, and micro-vibration culture with co-culture in poor ovarian responders // Clin. Exp. Reprod. Med. 2016. Vol. 43, N 3. P. 146-151.
15.       Isachenko E., Maettner R., Isachenko V., Roth S., Kreienberg R., Sterzik K. Mechanical agitation during the in vitro culture of human pre-implantation embryos drastically increases the pregnancy rate // Clin. Lab. 2010. Vol. 56, N 11-12. P. 569‑576.
16.       Isachenko V., Maettner R., Sterzik K., Strehler E., Kreinberg R., Hancke K., Roth S., Isachenko E. In-vitro culture of human embryos with mechanical micro-vibration increases implantation rates // Reprod. Biomed. Online. 2011. Vol. 22, N 6. P. 536-544.
17.       Isachenko V., Sterzik K., Maettner R., Isachenko E., Todorov P., Rahimi G., Mallmann P., Strehler E., Pereligin I., Alabart J.L., Merzenich M. In vitro microvibration increases implantation rate after embryonic cell transplantation // Cell Transplant. 2017. Vol. 26, N 5. P. 789-794.
18.       Jones H., Feth L., Rumpf D., Hefti A., Mariotti A. Acoustic energy affects human gingival fibroblast proliferation but leaves protein production unchanged // J. Clin. Periodontol. 2000. Vol. 27, N 11. P. 832-838.
19.       Lane M., Gardner D.K. Ammonium induces aberrant blastocyst differentiation, metabolism, pH regulation, gene expression and subsequently alters fetal development in the mouse // Biol. Reprod. 2003. Vol. 69, N 4. P. 1109-1117.
20.       Lestard Ndos R., Valente R.C., Lopes A.G., Capella M.A. Direct effects of music in non-auditory cells in culture // Noise Health. 2013. Vol. 15, N 66. P. 307-314.
21.       López-Teijón M., Castelló C., Asensio M., Fernández P., Farreras A., Rovira S., Capdevila J.M., Velilla E. Improvement of fertilization rates of in vitro cultured human embryos by exposure to sound vibrations // J. Fertil. In Vitro IVF Worldw. Reprod. Med. Genet. Stem Cell Biol. 2015. Vol. 3. P. 160. doi:10.4172/2375-4508.1000160.
22.       Loutradis D., Drakakis P., Kallianidis K., Sofikitis N., Kallipolitis G., Milingos S., Makris N., Michalas S. Biological factors in culture media affecting in vitro fertilization, preimplantation embryo development, and implantation // Ann NY Acad. Sci. 2000. Vol. 900. P. 325-335.
23.       Lyons R.A., Djahanbakhch O., Mahmood T., Saridogan E., Sattar S., Sheaff M.T., Naftalin A.A., Chenoy R. Fallopian tube ciliary beat frequency in relation to the stage of menstrual cycle and anatomical site // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17, N 3. P. 584-588.
24.       Lyons R.A., Saridogan E., Djahanbakhch O. The reproductive significance of human Fallopian tube cilia // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12, N 4. P. 363-372.
25.       Matsuura K., Hayashi N., Kuroda Y., Takiue C., Hirata R., Takenami M., Aoi Y., Yoshioka N., Habara T., Mukaida T., Naruse K. Improved development of mouse and human embryos using a tilting embryo culture system // Reprod. Biomed. Online. 2010. Vol. 20, N 3. P. 358-364.
26.       Mizobe Y., Yoshida M., Miyoshi K. Enhancement of cytoplasmic maturation of in vitro-matured pig oocytes by mechanical vibration // J. Reprod. Dev. 2010. Vol. 56, N 2. P. 285-290.
27.       Muglia U., Motta P.M. A new morpho-functional classification of the Fallopian tube based on its three-dimensional myoarchitecture // Histol. Histopathol. 2001. Vol. 16, N 1. P. 227-237.
28.       Shaobin G., Wu Y., Li K., Li S., Ma S., Wang Q., Wang R. A pilot study of the effect of audible sound on the growth of Escherichia coli // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2010. Vol. 78, N 2. P. 367-371.
29.       Steptoe P.C., Edwards R.G. Birth after the reimplantation of a human embryo // Lancet. 1978. Vol. 2. P. 366.
30.       Thompson J.G. Culture without the petri-dish // Theriogenology. 2007. Vol. 67, N 1. P. 16-20.
31.       Torre M.L., Faustini M., Attilio K.M., Vigo D. Cell encapsulation in mammal reproduction // Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2007. Vol. 1, N 1. P. 81-85.
32.       Velker B.A., Denomme M.M., Mann M.R.W. Embryo Culture // Methods in Molecular Biology / Eds G.D.Smith, J.E.Swain, T.B.Pool. Totowa, 2012. P. 367-386.
33.       Xie Y., Wang F., Zhong W., Puscheck E., Shen H., Rappolee D.A. Shear stress induces preimplantation embryo death that is delayed by the zona pellucida and associated with stress-activated protein kinase-mediated apoptosis // Biol.
Reprod. 2006. Vol. 75, N 1. P. 45-55.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ NK-КЛЕТОК И КЛЕТОК ТРОФОБЛАСТА. МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
В.А.Михайлова, Д.О.Баженов, М.Е.Беликова*, А.Н.Викнянщук, И.Ю.Коган, С.А.Сельков, Д.И.Соколов – 91
ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта, Санкт-Петербург, РФ; *ГБУЗ “Городская Больница № 26”, Санкт-Петербург, РФ
          NK-клетки, присутствующие в различных органах, могут отличаться по функциональным характеристикам, в том числе по пролиферативной активности. Для изучения тканерезидентных NK-клеток необходимо моделирование соответствующего микроокружения. Для децидуальных NK-клеток клеточное микроокружение создают клетки трофобласта. Разработан метод оценки пролиферативной активности NK-клеток периферической крови в присутствии клеток трофобласта. Пролиферативную активность NK-клеток периферической крови оценивали по интенсивности экспрессии белка Ki-67 после культивирования с клетками трофобласта линии JEG-3. Разработанный метод позволяет оценивать функциональное состояние NK-клеток в условиях специфического микроокружения, характерного для децидуальной оболочки.
Ключевые слова: NK-клетки, трофобласт, пролиферация, Ki-67, JEG-3
Адрес для корреспонденции: mva_spb@mail.ru. Михайлова В.А.
Литература
            1.         Абакушина Е.В. Определение функциональной активности естественных киллеров человека методом проточной цитофлуориметрии // Клинико-лабораторный консилиум. 2011. № 3. С. 17-25.
            2.         Михайлова В.А., Белякова К.Л., Сельков С.А., Соколов Д.И. Особенности дифференцировки NK-клеток: CD56dim и CD56bright NK-клетки во время и вне беременности // Мед. иммунол. 2017. Т. 19, № 1. С. 19-26.
            3.         Михайлова В.А., Овчинникова О.М., Онохина Я.С., Чугунова А.А., Зайнулина М.С., Сельков С.А., Соколов Д.И. Функциональная активность NK-клеток периферической крови при гестозе // Иммунология. 2014. Т. 35, № 1. С. 4‑8.
            4.         Михайлова В.А., Сельков С.А., Соколов Д.И. Фенотипические и функциональные характеристики NK-клеток при беременности // Акуш. и гин. 2011.
№ 5. С. 4-9.
            5.         Aĭlamazian E.K., Stepanova O.I., Sel'kov S.A., Sokolov D.I. Cells of immune system of mother and trophoblast cells: constructive cooperation for the sake of achievement of the joint purpose // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2013. N 11. P. 12‑21.
            6.         Bellone G., Aste-Amezaga M., Trinchieri G., Rodeck U. Regulation of NK cell functions by TGF-beta 1 // J. Immunol. 1995. Vol. 155, N 3. P. 1066-1073.
            7.         Carson W.E., Fehniger T.A., Haldar S., Eckhert K., Lindemann M.J., Lai C.F., Croce C.M., Baumann H., Caligiuri M.A. A potential role for interleukin-15 in the regulation of human natural killer cell survival // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, N 5. P. 937-943.
            8.         Cholujová D., Jakubíková J., Kubes M., Arendacká B., Sapák M., Ihnatko R., Sedlák J. Comparative study of four fluorescent probes for evaluation of natural killer cell cytotoxicity assays // Immunobiology. 2008. Vol. 213, N 8. P. 629-640.
            9.         Cichocki F., Miller J.S., Anderson S.K., Bryceson Y.T. Epigenetic regulation of NK cell differentiation and effector functions // Front. Immunol. 2013. Vol. 4. P. 55. doi: 10.3389/fimmu. 2013.00055.
10.       Dunne J., Lynch S., O'Farrelly C., Todryk S., Hegarty J.E., Feighery C., Doherty D.G. Selective expansion and partial activation of human NK cells and NK receptor-positive T cells by IL-2 and IL-15 // J. Immunol. 2001. Vol. 167, N 6. P. 3129-3138.
11.       Eastabrook G., Hu Y., von Dadelszen P. The role of decidual natural killer cells in normal placentation and in the pathogenesis of preeclampsia // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2008. Vol. 30, N 6. P. 467-476.
12.       Erick T.K., Brossay L. Phenotype and functions of conventional and non-conventional NK cells // Curr. Opin. Immunol. 2016. Vol. 38. P. 67-74.
13.       Hakam M.S., Miranda-Sayago J.M., Hayrabedyan S., Todorova K., Spencer P.S., Jabeen A., Barnea E.R., Fernandez N. Preimplantation factor (PIF) promotes HLA-G, -E, -F, -C expression in JEG-3 choriocarcinoma cells and endogenous progesterone activity // Cell. Physiol. Biochem. 2017. Vol. 43, N 6. P. 2277‑2296.
14.       Hirakawa M., Matos T.R., Liu H., Koreth J., Kim H.T., Paul N.E., Murase K., Whangbo J., Alho A.C., Nikiforow S., Cutler C., Ho V.T., Armand P., Alyea E.P., Antin J.H., Blazar B.R., Lacerda J.F., Soiffer R.J., Ritz J. Low-dose IL-2 selectively activates subsets of CD4+ Tregs and NK cells // JCI Insight. 2016. Vol. 1, N 18. e89278.
15.       Konjević G., Mirjačić Martinović K., Vuletić A., Radenković S. Novel aspects of in vitro IL-2 or IFN-a enhanced NK cytotoxicity of healthy individuals based on NKG2D and CD161 NK cell receptor induction // Biomed. Pharmacother. 2010. Vol. 64, N 10. P. 663-671.
16.       Konjević G., Vuletić A., Mirjačić Martinović K. Natural killer cell receptors: alterations and therapeutic targeting in ma­lignancies // Immunol. Res. 2016. Vol. 64, N 1. P. 25-35.
17.       Luetke-Eversloh M., Killig M., Romagnani C. Signatures of human NK cell development and terminal differentiation // Front. Immunol. 2013. Vol. 4. P. 499. doi: 10.3389/fimmu. 2013.00499.
18.       Lyons A.B. Analysing cell division in vivo and in vitro using flow cytometric measurement of CFSE dye dilution // J. Immunol. Methods. 2000. Vol. 243, N 1-2. P. 147-154.
19.       Ma Y., Li X., Kuang E. Viral evasion of natural killer cell activation // Viruses. 2016. Vol. 8, N 4. P. 95. doi: 10.3390/v8040095.
20.       Naruse K., Innes B.A., Bulmer J.N., Robson S.C., Searle R.F., Lash G.E. Secretion of cytokines by villous cytotrophoblast and extravillous trophoblast in the first trimester of human pregnancy // J. Reprod. Immunol. 2010. Vol. 86, N 2. P. 148‑150.
21.       Ross M.E., Caligiuri M.A. Cytokine-induced apoptosis of human natural killer cells identifies a novel mechanism to regulate the innate immune response // Blood. 1997. Vol. 89, N 3. P. 910-918.
22.       Santoni A., Carlino C., Gismondi A. Uterine NK cell development, migration and function // Reprod. Biomed. Online. 2008. Vol. 16, N 2. P. 202-210.
23.       Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell. Physiol. 2000. Vol. 182, N 3. P. 311‑322.
24.       Verma S., Hiby S.E., Loke Y.W., King A. Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15 // Biol. Reprod. 2000. Vol. 62, N 4. P. 959-968.
25.       Vuletić A.M., Jovanić I.P., Jurišić V.B., Milovanović Z.M., Nikolić S.S., Tanić N.T., Konjević G.M. In-vitro activation of natural killer cells from regional lymph nodes of melanoma patients with interleukin-2 and interleukin-15 // Melanoma Res. 2015. Vol. 25, N 1. P. 22-34.
26.       Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Extravillous trophoblast and decidual natural killer cells: a remodelling partnership // Hum. Reprod. Update. 2012. Vol. 18, N 4. P. 458-471.
27.       Xu G., Chakraborty C., Lala P.K. Expression of TGF-beta signaling genes in the normal, premalignant, and malignant human trophoblast: loss of smad3 in choriocarcinoma cells //  Biochem.
Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 287, N 1. P. 47‑55.

КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ КАК ИНСТРУМЕНТ ИНДУКЦИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
И.В.Холоденко, Р.В.Холоденко*, А.Ю.Лупатов, К.Н.Ярыгин – 97
ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича, Москва, РФ; *ФГБУН Институт биоорганической химии им. акад. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН, Москва, РФ
          Трансплантация солидных органов, в том числе печени, сопровождается развитием ряда тяжелых осложнений, связанных с иммунной несовместимостью и необходимостью длительного приема иммуносупрессивных препаратов. Поиск способов индукции иммунологической толерантности к трансплантату является важнейшей задачей трансплантологии и иммунологии. Помимо поиска новых иммуносупрессивных веществ разраба­тываются альтернативные подходы к индукции иммунологической толерантности, основанные на использовании клеточных технологий. В этой связи перспективно исследование так называемой спонтанной операционной толерантности, которая развивается примерно у 20% пациентов после пересадки печени. Исследования, проводимые с участием таких больных, позволяют понять механизмы иммунологической толерантности к аллотрансплантатам, выявлять биомаркеры толерантности, необходимые для коррекции схем лечения, а также идентифицировать типы клеток, перспективные для использования в клеточной терапии для терапевтической индукции иммунологической толерантности после трансплантации печени.
Ключевые слова: клеточная терапия, трансплантация печени, операционная толерантность, регуляторные Т-клетки, иммуносупрессия
Адрес для корреспонденции: irkhol@yandex.ru Холоденко И.В.
Литература
            1.         Шевченко О.П., Курабекова Р.М., Цирульникова О.М. Биомаркеры иммунной толерантности при трансплантации печени // Вестник трансплантол. и искусств. органов. 2016. Т. 18, № 3.С. 137-144.
            2.         Ярыгин К.Н., Лупатов А.Ю., Сухих Г.Т. Модуляция иммунных реакций мезенхимными стромальными клетками // Клет. технол. в биол. и мед. 2016.
№ 2. С. 79-84.
            3.         Ashton-Chess J., Giral M., Soulillou J.P., Brouard S. Can immune monitoring help to minimize immunosuppression in kidney transplantation? // Transpl. Int. 2009. Vol. 22, N 1. P. 110‑119. 
            4.         Ballet C., Roussey-Kesler G., Aubin J.T., Brouard S., Giral M., Miqueu P., Louis S., van der Werf S., Soulillou J.P. Humoral and cellular responses to influenza vaccination in human recipients naturally tolerant to a kidney allograft // Am. J. Transplant. 2006. Vol. 6, N 11. P. 2796-2801.
            5.         Bamboat Z.M., Stableford J.A., Plitas G., Burt B.M., Nguyen H.M., Welles A.P., Gonen M., Young J.W., DeMatteo R.P. Human liver dendritic cells promote T cell hyporesponsiveness // J. Immunol. 2009. Vol. 182, N 4. P. 1901-1911.
            6.         Behnam Sani K., Sawitzki B. Immune monitoring as prerequisite for transplantation tolerance trials // Clin. Exp. Immunol. 2017. Vol. 189, N 2. P. 158-170.
            7.         Benseler V., McCaughan G.W., Schlitt H.J., Bishop G.A., Bowen D.G., Bertolino P. The liver: a special case in transplantation tolerance // Semin. Liver Dis. 2007. Vol. 27, N 2. P. 194-213.
            8.         Benseler V., Warren A., Vo M., Holz L.E., Tay S.S., Le Couteur D.G., Breen E., Allison A.C., van Rooijen N., McGuffog C., Schlitt H.J., Bowen D.G., McCaughan G.W., Bertolino P. Hepatocyte entry leads to degradation of autoreactive CD8 T cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, N 40. P. 16 735-16 740.
            9.         Bertolino P., Trescol-Bi
йmont M.C., Rabourdin-Combe C. Hepatocytes induce functional activation of naive CD8+ T lymphocytes but fail to promote survival // Eur. J. Immunol. 1998. Vol. 28, N 1. P. 221-236.
10.       Boardman D.A., Philippeos C., Fruhwirth G.O., Ibrahim M.A., Hannen R.F., Cooper D., Marelli-Berg F.M., Watt F.M., Lechler R.I., Maher J., Smyth L.A., Lombardi G. Expression of a chimeric antigen receptor specific for donor HLA class I enhances the potency of human regulatory T cells in preventing human skin transplant rejection // Am. J. Transplant. 2017. Vol. 17, N 4. P. 931-943.
11.       Bohne F., Martínez-Llordella M., Lozano J.J., Miquel R., Benítez C., Londoño M.C., Manzia T.M., Angelico R., Swinkels D.W., Tjalsma H., López M., Abraldes J.G., Bonaccorsi-Riani E., Jaeckel E., Taubert R., Pirenne J., Rimola A., Tisone G., Sánchez-Fueyo A. Intra-graft expression of genes involved in iron homeostasis predicts the development of operational tolerance in human liver transplantation // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122, N 1. P. 368-382.
12.       Breous E., Somanathan S., Vandenberghe L.H., Wilson J.M. Hepatic regulatory T cells and Kupffer cells are crucial mediators of systemic T cell tolerance to antigens targeting murine liver // Hepatology. 2009. Vol. 50, N 2. P. 612-621.
13.       Brouard S., Pallier A., Renaudin K., Foucher Y., Danger R., Devys A., Cesbron A., Guillot-Guegen C., Ashton-Chess J., Le Roux S., Harb J., Roussey G., Subra J.F., Villemain F., Legendre C., Bemelman F.J., Orlando G., Garnier A., Jambon H., Le Monies De Sagazan H., Braun L., Noël C., Pillebout E., Moal M.C., Cantarell C., Hoitsma A., Ranbant M., Testa A., Soulillou J.P., Giral M. The natural history of clinical operational tolerance after kidney transplantation through twenty-seven cases // Am. J. Transplant. 2012. Vol. 12, N 12. P. 3296-3307.
14.       Brunet M., Shipkova M., van Gelder T., Wieland E., Sommerer C., Budde K., Haufroid V., Christians U., López-Hoyos M., Barten M.J., Bergan S., Picard N., Millán López O., Marquet P., Hesselink D.A., Noceti O., Pawinski T., Wallemacq P., Oellerich M. Barcelona consensus on biomarker-based im­munosuppressive drugs management in solid organ transplantation // Ther. Drug Monit. 2016. Vol. 38, Suppl. 1. P. S1-S20.
15.       Calne R.Y., Sells R.A., Pena J.R., Davis D.R., Millard P.R., Herbertson B.M., Binns R.M., Davies D.A. Induction of immunological tolerance by porcine liver allografts // Nature. 1969. Vol. 223. P. 472-476.
16.       Chai J.G., Xue S.A., Coe D., Addey C., Bartok I., Scott D., Simpson E., Stauss H.J., Hori S., Sakaguchi S., Dyson J. Regulatory T cells, derived from naïve CD4+CD25 T cells by in vitro Foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance // Transplantation. 2005. Vol. 79, N 10. P. 1310‑1316.
17.       Chen Y., Liu Z., Liang S., Luan X., Long F., Chen J., Peng Y., Yan L., Gong J. Role of Kupffer cells in the induction of tolerance of orthotopic liver transplantation in rats // Liver Transpl. 2008. Vol. 14, N 6. P. 823-836.
18.       Chesneau M., Michel L., Dugast E., Chenouard A., Baron D., Pallier A., Durand J., Braza F., Guerif P., Laplaud D.A., Soulillou J.P., Giral M., Degauque N., Chiffoleau E., Brouard S. Tolerant kidney transplant patients produce B cells with regulatory properties // J. Am. Soc. Nephrol. 2015. Vol. 26, N 10. P. 2588-2598.
19.       Chou H.S., Hsieh C.C., Yang H.R., Wang L., Arakawa Y., Brown K., Wu Q., Lin F., Peters M., Fung J.J., Lu L., Qian S. Hepatic stellate cells regulate immune response by way of induction of myeloid suppressor cells in mice // Hepatology. 2011. Vol. 53, N 3. P. 1007-1019.
20.       Crispe I.N., Giannandrea M., Klein I., John B., Sampson B., Wuensch S. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance // Immunol. Rev. 2006. Vol. 213. P. 101-118.
21.       Daniele N., Scerpa M.C., Landi F., Caniglia M., Miele M.J., Locatelli F., Isacchi G., Zinno F. T(reg) cells: collection, processing, storage and clinical use // Pathol. Res. Pract. 2011. Vol. 207, N 4. P. 209-215.
22.       Detry O., Vandermeulen M., Delbouille M.H., Somja J., Bletard N., Briquet A., Lechanteur C., Giet O., Baudoux E., Hannon M., Baron F., Beguin Y. Infusion of mesenchymal stromal cells after deceased liver transplantation: A phase I‑II, open-label, clinical study // J. Hepatol. 2017. Vol. 67, N 1. P. 47-55.
23.       Diehl L., Schurich A., Grochtmann R., Hegenbarth S., Chen L., Knolle P.A. Tolerogenic maturation of liver sinusoidalendothelial cells promotes B7-homolog 1-dependent CD8+ T cell tolerance // Hepatology. 2008. Vol. 47, N 1. P. 296-305.
24.       Doherty D.G. Immunity, tolerance and autoimmunity in the liver: A comprehensive review // J. Autoimmun. 2016. Vol. 66. P. 60-75.
25.       Dugast E., Chesneau M., Soulillou J.P., Brouard S. Biomarkers and possible mechanisms of operational tolerance in kidney transplant patients // Immunol. Rev. 2014. Vol. 258, N 1. P. 208-217.
26.       EASL clinical practice guidelines: liver transplantation // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2. P. 433-485.
27.       Girmanova E., Hruba P., Viklicky O. Circulating biomarkers of tolerance // Transplant. Rev. 2015. Vol. 29, N 2. P. 68-72.
28.       Gorczynski R.M., Holmes W. Specific manipulation in vivo of immunity to skin grafts bearing multiple minor histocompatibility differences // Immunol. Lett. 1991. Vol. 27, N 2. P. 163-171.
29.       Goss J.A., Nakafusa Y., Flye M.W. Intrathymic injection of donor alloantigens induces donor-specific vascularized allograft tolerance without immunosuppression // Ann. Surg. 1992. Vol. 216, N 4. P. 409-414.
30.       Grant C.R., Liberal R. Liver immunology: How to reconcile tolerance with autoimmunity // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2017. Vol. 41, N 1. P. 6-16.
31.       Hartleif S., Schumm M., Döring M., Mezger M., Lang P., Dahlke M.H., Riethmüller J., Königsrainer A., Handgretinger R., Nadalin S., Sturm E. Safety and tolerance of donor-derived mesenchymal stem cells in pediatric living-donor liver transplantation: The MYSTEP1 Study // Stem Cells Int. 2017. Vol. 2017. ID 2352954. doi: 10.1155/2017/2352954.
32.       Herkel J., Jagemann B., Wiegard C., Lazaro J.F., Lueth S., Kanzler S., Blessing M., Schmitt E., Lohse A.W. MHC class II-expressing hepatocytes function as antigen-presenting cells and activate specific CD4 T lymphocytes // Hepatology. 2003. Vol. 37, N 5. P. 1079-1085.
33.       Houssin D., Gigou M., Franco D., Bismuth H., Charpentier B., Lang P., Martin E. Specific transplantation tolerance induced by spontaneously tolerated liver allograft in inbred strains of rats // Transplantation. 1980. Vol. 29, N 5. P. 418-419.
34.       Issa N., Kukla A., Ibrahim H.N. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: a review and perspective of the evidence. Am. J. Nephrol. 2013. Vol. 37, N 6. P. 602-612.
35.       Jiang S., Lechler R.I. Regulatory T cells in the control of transplantation tolerance and autoimmunity // Am. J. Transplant. 2003. Vol. 3, N 5. P. 516-524.
36.       Karam V.H., Gasquet I., Delvart V., Hiesse C., Dorent R., Danet C., Samuel D., Charpentier B., Gandjbakhch I., Bismuth H., Castaing D. Quality of life in adult survivors beyond 10 years after liver, kidney, and heart transplantation // Transplantation. 2003. Vol. 76, N 12. P. 1699-1704.
37.       Kasiske B.L., Zeier M.G., Chapman J.R., Craig J.C., Ekberg H., Garvey C.A., Green M.D., Jha V., Josephson M.A., Kiberd B.A., Kreis H.A., McDonald R.A., Newmann J.M., Obrador G.T., Vincenti F.G., Cheung M., Earley A., Raman G., Abariga S., Wagner M., Balk E.M.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes.
KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary // Kidney Int. 2010. Vol. 77, N 4. P. 299-311.
38.       Khatri P., Roedder S., Kimura N., De Vusser K., Morgan A.A., Gong Y., Fischbein M.P., Robbins R.C., Naesens M., Butte A.J., Sarwal M.M. A common rejection module (CRM) for acute rejection across multiple organs identifies novel therapeutics for organ transplantation // J. Exp. Med. 2013. Vol. 210, N 11. P. 2205-2221.
39.       Kholodenko I.V., Yarygin K.N. Cellular mechanisms of liver regeneration and cell-based therapies of liver diseases // Biomed. Res. Int. 2017. Vol. 2017. ID 8910821. doi: 10.1155/2017/8910821.
40.       Kim S.Y., Kim D.W., Choi J.Y., Kim D.G., Min W.S., Lee J.W., Kim C.C. Full donor chimerism using stem-cell transplantation for tolerance induction in the human leukocyte antigen-matched liver transplant setting // Transplantation. 2009. Vol. 88, N 4. P. 601-603.
41.       Kingham T.P., Chaudhry U.I., Plitas G., Katz S.C., Raab J., DeMatteo R.P. Murine liver plasmacytoid dendritic cells become potent immunostimulatory cells after Flt-3 ligand expansion // Hepatology. 2007. Vol. 45, N 2. P. 445-454.
42.       Klugewitz K., Blumenthal-Barby F., Schrage A., Knolle P.A., Hamann A., Crispe I.N. Immunomodulatory effects of the liver: deletion of activated CD4+ effector cells and suppression of IFN-gamma-producing cells after intravenous protein immunization // J. Immunol. 2002. Vol. 169, N 5. P. 2407‑2413.
43.       Knolle P.A., Schmitt E., Jin S., Germann T., Duchmann R., Hegenbarth S., Gerken G., Lohse A.W. Induction of cytokine production in naïve CD4+ T cells by antigen-presenting murine liver sinusoidal endothelial cells but failure to induce differentiation toward Th1 cells // Gastroenterology. 1999. Vol. 116, N 6. P. 1428-1440.
44.       Lerut J.P., Pinheiro R.S., Lai Q., Stouffs V., Orlando G., Juri J.M., Ciccarelli O., Sempoux C., Roggen F.M., De Reyck C., Latinne D., Gianello P. Is minimal, [almost] steroid-free immunosuppression a safe approach in adult liver transplantation? Long-term outcome of a prospective, double blind, placebo-controlled, randomized, investigator-driven study // Ann. Surg. 2014. Vol. 260, N 5. P. 886-891.
45.       Li Y., Koshiba T., Yoshizawa A., Yonekawa Y., Masuda K., Ito A., Ueda M., Mori T., Kawamoto H., Tanaka Y., Sakaguchi S., Minato N., Wood K.J., Tanaka K. Analyses of peripheral blood mononuclear cells in operational tolerance after pediatric living donor liver transplantation // Am. J. Transplant. 2004. Vol. 4, N 12. P. 2118-2125.
46.       Li Y., Lu L., Qian S., Fung J.J., Lin F. Hepatic stellate cells directly inhibit B cells via programmed death-ligand 1 // J. Immunol. 2016. Vol. 196, N 4. P. 1617-1625.
47.       Limmer A., Ohl J., Kurts C., Ljunggren H.G., Reiss Y., Groettrup M., Momburg F., Arnold B., Knolle P.A. Efficient presentation of exogenous antigen by liver endothelial cells to CD8+ T cells results in antigen-specific T-cell tolerance // Nat. Med. 2000.
Vol. 6, N 12. P. 1348-1354.
48.       Liu H., Bakthavatsalam R., Meng Z., Li Z., Li W., Perkins J.D., Reyes J. PD-L1 signal on liver dendritic cells is critical for Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) Treg and liver tolerance induction in mice // Transplant. Proc. 2013. Vol. 45, N 5. P. 1853-1855.
49.       Lodhi S.A., Lamb K.E., Meier-Kriesche H.U. Solid organ allograft survival improvement in the United States: the long-term does not mirror the dramatic short-term success // Am. J. Transplant. 2011. Vol. 11, N 6. P. 1226-1235.
50.       Lozano J.J., Pallier A., Martinez-Llordella M., Danger R., López M., Giral M., Londoño M.C., Rimola A., Soulillou J.P., Brouard S., Sánchez-Fueyo A. Comparison of transcriptional and blood cell-phenotypic markers between operationally tolerant liver and kidney recipients // Am. J. Transplant. 2011. Vol. 11, N 9. P. 1916-1926.
51.       Marcén R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact on patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and infection // Drugs.
2009. Vol. 69, N 16. P. 2227-2243.
52.       Martínez-Llordella M., Lozano J.J., Puig-Pey I., Orlando G., Tisone G., Lerut J., Benítez C., Pons J.A., Parrilla P., Ramírez P., Bruguera M., Rimola A., Sánchez-Fueyo A. Using transcriptional profiling to develop a diagnostic test of operational tolerance in liver transplant recipients // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118, N 8. P. 2845-2857.
53.       Martínez-Llordella M., Puig-Pey I., Orlando G., Ramoni M., Tisone G., Rimola A., Lerut J., Latinne D., Margarit C., Bilbao I., Brouard S., Hernández-Fuentes M., Soulillou J.P., Sánchez-Fueyo A. Multiparameter immune profiling of operational tolerance in liver transplantation // Am. J. Transplant. 2007. Vol. 7, N 2. P. 309-319.
54.       Mazariegos G.V., Zahorchak A.F., Reyes J., Ostrowski L., Flynn B., Zeevi A., Thomson A.W. Dendritic cell subset ratio in peripheral blood correlates with successful withdrawal of immunosuppression in liver transplant patients // Am. J. Transplant. 2003. Vol. 3, N 6. P. 689-696.
55.       Nakafusa Y., Goss J.A., Roland C.R., Flye M.W. The effect of portal venous tolerance on thesurvival of small bowel allografts in the rat // Transplantation. 1993. Vol. 56, N 5. P. 1279‑1282.
56.       Newell K.A., Asare A., Sanz I., Wei C., Rosenberg A., Gao Z., Kanaparthi S., Asare S., Lim N., Stahly M., Howell M., Knechtle S., Kirk A., Marks W.H., Kawai T., Spitzer T., Tolkoff-Rubin N., Sykes M., Sachs D.H., Cosimi A.B., Burlingham W.J., Phippard D., Turka L.A. Longitudinal studies of a B cell-derived signature of tolerance in renal transplant recipients // Am. J. Transplant. 2015. Vol. 15, N 11. P. 2908-2920.
57.       Noyan F., Zimmermann K., Hardtke-Wolenski M., Knoefel A., Schulde E., Geffers R., Hust M., Huehn J., Galla M., Morgan M., Jokuszies A., Manns M.P., Jaeckel E. Prevention of allograft rejection by use of regulatory T cells with an MHC-specific chimeric antigen receptor // Am. J. Transplant. 2017. Vol. 17, N 4. P. 917-930.
58.       Orlando G., Soker S., Wood K. Operational tolerance after liver transplantation // J. Hepatol. 2009. Vol. 50, N 6. P. 1247‑1257.
59.       Pillarisetty V.G., Shah A.B., Miller G., Bleier J.I., DeMatteo R.P. Liver dendritic cells are less immuno-genic than spleen dendritic cells because of differences in subtype composition // J. Immunol. 2004. Vol. 172, N 2. P. 1009-1017.
60.       Pons J.A., Revilla-Nuin B., Baroja-Mazo A., Ramírez P., Martínez-Alarcón L., Sánchez-Bueno F., Robles R., Rios A., Aparicio P., Parrilla P. FoxP3 in peripheral blood is associated with operational tolerance in liver transplant patients during immunosuppression withdrawal // Transplantation.
2008. Vol. 86, N 10. P. 1370-1378.
61.       Qian S., Demetris A.J., Murase N., Rao A.S., Fung J.J., Starzl T.E. Murine liver allograft transplantation: tolerance and donor cell chimerism // Hepatology. 1994. Vol. 19, N 4. P. 916-924.
62.       Riley J.L., June C.H., Blazar B.R. Human T regulatory cell therapy: take a billion or so and call me in the morning // Immunity. 2009. Vol. 30, N 5. P. 656-665.
63.       Riquelme P., Tomiuk S., Kammler A., Fändrich F., Schlitt H.J., Geissler E.K., Hutchinson J.A. IFN-
g-induced iNOS expression in mouse regulatory macrophages prolongs allograft survival in fully immunocompetent recipients // Mol. Ther. 2013. Vol. 21, N 2. P. 409-422.
64.       Schliesser U., Chopra M., Beilhack A., Appelt C., Vogel S., Schumann J., Panov I., Vogt K., Schlickeiser S., Olek S., Wood K., Brandt C., Volk H.D., Sawitzki B. Generation of highly effective and stable murine alloreactive Treg cells by combined anti-CD4 mAb, TGF-b, and RA treatment // Eur. J. Immunol. 2013. Vol. 43, N 12. P. 3291-3305.
65.       Schurich A., Berg M., Stabenow D., B
цttcher J., Kern M., Schild H.J., Kurts C., Schuette V., Burgdorf S., Diehl L., Limmer A., Knolle P.A. Dynamic regulation of CD8 T cell tolerance induction by liver sinusoidal endothelial cells // J. Immunol. 2010. Vol. 184, N 8. P. 4107-4114.
66.       Sellarés J., de Freitas D.G., Mengel M., Reeve J., Einecke G., Sis B., Hidalgo L.G., Famulski K., Matas A., Halloran P.F. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence // Am. J. Transplant. 2012. Vol. 12, N 2. P. 388‑399.
67.       Shi M., Liu Z., Wang Y., Xu R., Sun Y., Zhang M., Yu X., Wang H., Meng L., Su H., Jin L., Wang F.S. A pilot study of mesenchymal stem cell therapy for acute liver allograft rejection // Stem Cells Transl. Med. 2017. Vol. 6, N 12. P. 2053-2061.
68.       Shortman K., Liu Y.J. Mouse and human dendritic cell subtypes // Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol. 2, N 3. P. 151-161.
69.       Starzl T.E., Murase N., Demetris A.J., Trucco M., Abu-Elmagd K., Gray E.A., Eghtesad B., Shapiro R., Marcos A., Fung J.J. Lessons of organ induced tolerance learned from historical clinical experience // Transplantation. 2004. Vol. 77, N 6. P. 926-929.
70.       Tay S.S., Wong Y.C., McDonald D.M., Wood N.A., Roediger B., Sierro F., Mcguffog C., Alexander I.E., Bishop G.A., Gamble J.R., Weninger W., McCaughan G.W., Bertolino P., Bowen D.G. Antigen expression level threshold tunes the fate of CD8 T cells during primary hepatic immune responses // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 25. P. E2540-E2549.
71.       Thierry A., Le Meur Y., Ecotière L., Abou-Ayache R., Etienne I., Laurent C., Vuiblet V., Colosio C., Bouvier N., Aldigier J.C., Rerolle J.P., Javaugue V., Gand E., Bridoux F., Essig M., Hurault de Ligny B., Touchard G. Minimization of maintenance immunosuppressive therapy after renal transplantation comparing cyclosporine A/azathioprine or cyclosporine A/mycophenolate mofetil bitherapy to cyclosporine A monotherapy: a 10-year postrandomization follow-up study // Transpl. Int. 2016. Vol. 29, N 1. P. 23-33.
72.       Todo S., Yamashita K., Goto R., Zaitsu M., Nagatsu A., Oura T., Watanabe M., Aoyagi T., Suzuki T., Shimamura T., Kamiyama T., Sato N., Sugita J., Hatanaka K., Bashuda H., Habu S., Demetris A.J., Okumura K. A pilot study of operational tolerance with a regulatory T-cell-based cell therapy in living donor liver transplantation // Hepatology. 2016. Vol. 64, N 2. P. 632-643.
73.       Tryphonopoulos P., Tzakis A.G., Weppler D., Garcia-Morales R., Kato T., Madariaga J.R., Levi D.M., Nishida S., Moon J., Selvaggi G., Regev A., Nery C., Bejarano P., Khaled A., Kleiner G., Esquenazi V., Miller J., Ruiz P., Ricordi C. The role of donor bone marrow infusions in withdrawal of immunosup­pression in adult liver allotransplantation // Am. J. Transplant. 2005. Vol. 5, N 3. P. 608-613.
74.       Umeda K., Adachi S., Watanabe K., Kimura N., Lin Y., Nakahata T. Successful hematopoietic stem cell transplantation for aplastic anemia following living-related liver transplantation // Bone Marrow Transplant. 2002. Vol. 30, N 8. P. 531-534.
75.       Vincenti F. Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374, N 26. P. 2600-2601.
76.       von Oppen N., Schurich A., Hegenbarth S., Stabenow D., Tolba R., Weiskirchen R., Geerts A., Kolanus W., Knolle P., Diehl L. Systemic antigen cross-presented by liver sinusoidal endothelial cells induces liver-specific CD8 T-cell retention and tolerization // Hepatology. 2009. Vol. 49, N 5. P. 1664‑1672.
77.       Weiskirchen R., Tacke F. Cellular and molecular functions of hepatic stellate cells in inflammatory responses and liver immunology // Hepatobiliary Surg. Nutr. 2014. Vol. 3, N 6. P. 344-363.
78.       Whitehouse G.P., Sanchez-Fueyo A. Immunosuppression withdrawal following liver transplantation // Clin. Res.
Hepatol. Gastroenterol. 2014. Vol. 38, N 6. P. 676-680.
79.       Wieërs G., Gras J., Bourdeaux C., Truong D.Q., Latinne D., Reding R. Monitoring tolerance after human liver transplantation // Transpl. Immunol. 2007. Vol. 17, N 2. P. 83-93.
80.       Womer K.L., Kaplan B. Recent developments in kidney transplantation — a critical assessment // Am. J. Transplant. 2009. Vol. 9, N 6. P. 1265-1271.
81.       Xia S., Guo Z., Xu X., Yi H., Wang Q., Cao X. Hepatic microenvironment programs hematopoietic progenitor differentiation into regulatory dendritic cells, maintaining liver tolerance // Blood. 2008. Vol. 112, N 8. P. 3175-3185.
82.       Yang H.R., Chou H.S., Gu X., Wang L., Brown K.E., Fung J.J., Lu L., Qian S. Mechanistic insights into immunomodula­tion by hepatic stellate cells in mice: a critical role of interferon-gamma signaling // Hepatology. 2009. Vol. 50, N 6.  P.
1981‑1991.
83.       You Q., Cheng L., Kedl R.M., Ju C. Mechanism of T cell tolerance induction by murine hepatic Kupffer cells // Hepatology. 2008. Vol. 48, N 3. P. 978-990.
84.       Yu M.C., Chen C.H., Liang X., Wang L., Gandhi C.R., Fung J.J., Lu L., Qian S. Inhibition of T cell responses by hepatic stellate cells via B7-H1 mediated T cell apoptosis // Hepatology. 2004. Vol. 40, N 6. P. 1312-1321.
85.       Zhou Z., Xu M.J., Gao B. Hepatocytes: a key cell type for innate immunity // Cell Mol.
Immunol. 2016. Vol. 13, N 3. P. 301‑315.

МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОТЕОМА МИКРОВЕЗИКУЛ ИЗ КЛЕТОК НАТУРАЛЬНЫХ КИЛЛЕРОВ ЛИНИИ NK-92
А.В.Кореневский, Ю.П.Милютина, А.А.Жданова, К.М.Пятыгина, Д.И.Соколов, С.А.Сельков – 108
ФГБНУ Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О.Отта, Санкт-Петербург, РФ
          Мембранные экстраклеточные микровезикулы служат переносчиками широкого спектра молекул, среди которых важное функциональное значение придается белкам, липидам и нуклеиновым кислотам. Цитотоксические белки натуральных киллеров играют ключевую роль в осуществлении их цитолитических функций. Одним из важных этапов в понимании дистантной коммуникации клеток и механизмов ее регуляции является определение протеомного состава микровезикул. Изучали протеомный состав микровезикул, образуемых натуральными киллерами линии NK-92. С помощью QTOF-масс-спектрометрии идентифицирован гранзим А, являющийся специфическим белком цитотоксических клеток. Показано, что с микровезикулами ассоциированы белки теплового шока, компоненты убиквитин-протеасомной системы, ферменты биосинтеза белка и энергетического обмена, ядерные и сывороточные белки, белки цитоскелета.
Ключевые слова: масс-спектрометрия, протеомный анализ, натуральные киллеры, микровезикулы, гранзимы
Адрес для корреспонденции: a.korenevsky@yandex.ru. Кореневский А.В.
Литература
            1.         Говорун В.М., Иванов В.Т. Протеомика и пептидомика в фундаментальных и прикладных медицинских исследованиях // Биоорган. Химия. 2011. Т. 37, № 2. С. 199‑215.
            2.         Agerberth B., Charo J., Werr J., Olsson B., Idali F., Lindbom L., Kiessling R, Jörnvall H., Wigzell H., Gudmundsson G.H. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations // Blood.
2000. Vol. 96, N 9. P. 3086‑3093.
           
3.         Almughlliq F.B., Koh Y.Q., Peiris H.N., Vaswani K., McDougall S., Graham E.M., Burke C.R., Arachchige B.J., Reed S., Mitchell M.D. Exosomes or microvesicles? Two kinds of extracellular vesicles with different routes to modify protozoan-host cell interaction // Theriogenology. 2018. Vol. 114. P. 173-179.
            4.         Baig S., Kothandaraman N., Manikandan J., Rong L., Ee K.H., Hill J., Lai C.W., Tan W.Y., Yeoh F., Kale A., Su L.L., Biswas A., Vasoo S., Choolani M. Proteomic analysis of human placental syncytiotrophoblast microvesicles in preeclampsia // Clin. Proteomics. 2014. Vol. 11, N 1. P. 40. Doi: 10.1186/1559-0275-11-40.
           
5.         Burbano C., Rojas M., Vásquez G., Castaño D. Microparticles that form immune complexes as modulatory structures in autoimmune responses // Mediators Inflamm. 2015. Vol. 2015. ID 267590. Doi: 10.1155/2015/267590.
           
6.         Colombo M., Raposo G., Théry C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2014. Vol. 30. P. 255-289.
            7.         Garcia B.A., Smalley D.M., Cho H., Shabanowitz J., Ley K., Hunt D.F. The platelet microparticle proteome // J. Proteome Res. 2005. Vol. 4, N 5. P. 1516-1521.
            8.         Gong J.H., Maki G., Klingemann H.G. Characterization of a human cell line (NK-92) with phenotypical and functional characteristics of activated natural killer cells // Leukemia. 1994. Vol. 8, N 4. P. 652-658.
           
9.         Jong A.Y., Wu C.H., Li J., Sun J., Fabbri M., Wayne A.S., Seeger R.C. Large-scale isolation and cytotoxicity of extracellular vesicles derived from activated human natural killer cells // J. Extracell. Vesicles. 2017. Vol. 6, N 1. ID 1294368. Doi: 10.1080/20013078.2017.1294368.
10.       Kalra H., Drummen G.P., Mathivanan S. Focus on extracellular vesicles: introducing the next small big thing // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, N 2. P. 170. doi: 10.3390/ijms17020170.
11.       Ko Y.H., Park S., Jin H., Woo H., Lee H., Park C., Kim K. Granzyme B leakage-induced apoptosis is a crucial mechanism of cell death in nasal-type NK/T-cell lymphoma // Lab. Invest. 2007. Vol. 87, N 3. P. 241-250.
12.       Kowal J., Arras G., Colombo M., Jouve M., Morath J.P., Primdal-Bengtson B., Dingli F., Loew D., Tkach M., Théry C. Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes // Proc. Natl Acad. Sci USA. 2016. Vol. 113, N 8. P. E968‑E977.
13.       Krensky A.M., Clayberger C. Biology and clinical relevance of granulysin // Tissue Antigens. 2009. Vol. 73, N 3. P. 193-198.
14.       Li P., Kaslan M., Lee S.H., Yao J., Gao Z. Progress in exosome isolation techniques // Theranostics. 2017. Vol. 7, N 3. P. 789‑804.
15.       Lugini L., Cecchetti S., Huber V., Luciani F., Macchia G., Spadaro F., Paris L., Abalsamo L., Colone M., Molinari A., Podo F., Rivoltini L., Ramoni C., Fais S. Immune surveillance properties of human NK cell-derived exosomes // J. Immunol. 2012. Vol. 189, N 6. P. 2833-2842.
16.       Ma D., Cao W., Kapur A., Felder M., Scarlett C.O., Patankar M.S., Li L. Differential expression of proteins in I and IL-2 stimulated primary human NK cells identified by global proteomic analysis // J. Proteomics.
2013. Vol. 91. P. 151-163.
17.       Miguet L., Pacaud K., Felden C., Hugel B., Martinez M.C., Freyssinet J.M., Herbrecht R., Potier N., van Dorsselaer A., Mauvieux L. Proteomic analysis of malignant lymphocyte membrane microparticles using double ionization coverage optimization // Proteomics. 2006. Vol. 6, N 1. P. 153-171.
18.       Nawrot R., Barylski J., Schulze W.X. Incorrectly annotated keratin derived peptide sequences lead to misleading MS/MS data interpretation // J. Proteomics. 2013. Vol. 91. P. 270‑273.
19.       Scheiter M., Lau U., van Ham M., Bulitta B., Gröbe L., Garritsen H., Klawonn F., König S., Jänsch L. Proteome analysis of distinct developmental stages of human natural killer (NK) cells // Mol.
Cell Proteomics. 2013. Vol. 12, N 5. P. 1099-1114.
20.       Screpanti V., Wallin R.P., Grandien A., Ljunggren H.G. Impact of FASL-induced apoptosis in the elimination of tumor cells by NK cells // Mol. Immunol. 2005. Vol. 42, N 4. P. 495-499.
21.       Shoae-Hassani A., Hamidieh A.A., Behfar M., Mohseni R., Mortazavi-Tabatabaei S.A., Asgharzadeh S. NK cell-derived exosomes from NK cells previously exposed to neuroblastoma cells augment the antitumor activity of cytokine-activated NK cells // J. Immunother. 2017. Vol. 40, N 7. P. 265-276.
22.       Sokolov D.I., Ovchinnikova O.M., Korenkov D.A., Viknyanschuk A.N., Benken K.A., Onokhin K.V., Selkov S.A. Influence of peripheral blood microparticles of pregnant women with preeclampsia on the phenotype of monocytes // Transl. Res. 2016. Vol. 170. P. 112-123.
23.       Taylor R.N., Roberts J.M., Cunningham F.G., Lindheimer M.D., Chesley L.C. Chesley’s Hypertensive disorders in pregnancy. Amsterdam; Boston, 2015.
24.       Théry C., Ostrowski M., Segura E. Membrane vesicles as conveyors of immune responses // Nat. Rev. Immunol. 2009. Vol. 9, N 8. P. 581-593.
25.       Théry C., Zitvogel L., Amigorena S. Exosomes: composition, biogenesis and function // Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol. 2, N 8. P. 569-579.
26.       Thiery J., Keefe D., Boulant S., Boucrot E., Walch M., Martinvalet D., Goping I.S., Bleackley R.C., Kirchhausen T., Lieberman J. Perforin pores in the endosomal membrane trigger the release of endocytosed granzyme B into the cytosol of target cells // Nat. Immunol. 2011. Vol. 12, N 8. P. 770-777.
27.       Tramontano A.F., Lyubarova R., Tsiakos J., Palaia T., Deleon J.R., Ragolia L. Circulating endothelial microparticles in diabetes mellitus // Mediators Inflamm. 2010. Vol. 2010. ID 250476. Doi: 10.1155/2010/250476.
28.       van der Pol E., Coumans F.A., Grootemaat A.E., Gardiner C., Sargent I.L., Harrison P., Sturk A., van Leeuwen T.G., Nieuwland R. Particle size distribution of exosomes and microvesicles determined by transmission electron microscopy, flow cytometry, nanoparticle tracking analysis, and resistive pulse sensing // J. Thromb. Haemost. 2014. Vol. 12, N 7. P. 1182-1192.
29.       van Eden W., Jansen M.A.A., Ludwig I., van Kooten P., van der Zee R., Broere F. The enigma of heat shock proteins in immune tolerance // Front. Immunol. 2017. Vol. 8. P. 1599. Doi: 10.3389/fimmu.2017.01599.
30.       Zhu L., Kalimuthu S., Gangadaran P., Oh J.M., Lee H.W., Baek S.H., Jeong S.Y., Lee S.W., Lee J., Ahn B.C. Exosomes derived from natural killer cells exert therapeutic effect in melanoma // Theranostics.
2017. Vol. 7, N 10. P. 2732-2745.

ВЛИЯНИЕ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК И КОНДИЦИОНИРОВАННОЙ ИМИ СРЕДЫ НА ЗАЖИВЛЕНИЕ КОЖНЫХ РАН
О.В.Паюшина, Н.Н.Буторина, О.Н.Шевелева, Е.И.Домарацкая – 117
ФГБУН Институт биологии развития им. Н.К.Кольцова РАН, Москва, РФ
          Исследовано влияние мезенхимных стромальных клеток костного мозга и кондиционированной ими среды на заживление полнослойных кожных ран у крысы. Введение клеток в раневое ложе не ускоряло закрытие раны и не влияло на выраженность воспаления, однако усиливало васкуляризацию грануляционной ткани через 14 сут после нанесения ран. При введении в рану кондиционированной среды наблюдалось уменьшение воспаления или усиление эпителизации. Ангиогенный эффект отмечался только в случае неоднократного введения кондиционированной среды и проявлялся на фоне замедления регенерации, вероятно, из-за травмирования кожи повторными инъекциями. В то же время фибробласты из кожи плодов стимулировали ангиогенез лишь при введении в больших дозах; кондиционированная ими среда на состояние раны не влияла.
Ключевые слова: мезенхимные стромальные клетки, кожные раны, регенерация, ангиогенез
Адрес для корреспонденции: payushina@mail.ru. Паюшина О.В.
Литература
            1.         Домарацкая Е.И., Паюшина О.В. Перспективы использования мезенхимных стромальных клеток для регенерации повреждений кожи // Успехи соврем. биол. 2017. Т. 137, № 1. С. 56-69.
            2.         Паюшина О.В., Буторина Н.Н., Шевелева О.Н., Бухинник С.С., Старостин В.И. Мезенхимальные стромальные клетки селезенки крысы в пренатальном и постнатальном онтогенезе: сравнительный анализ клонального роста, фенотипа и потенций к дифференцировке // Клет. технол. в биол. и мед. 2013. № 4. С. 223-230.
           
3.         Chen L., Tredget E.E., Wu P.Y., Wu Y. Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing // PLoS One. 2008. Vol. 3, N 4. P. e1886. doi: 10.1371/journal.pone. 0001886.
           
4.         Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop Dj, Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. 2006. Vol. 8, N 4. P. 315-317.
            5.         Falanga V., Iwamoto S., Chartier M., Yufit T., Butmarc J., Kouttab N., Shrayer D., Carson P. Autologous bone marrow-derived cultured mesenchymal stem cells delivered in a fibrin spray accelerate healing in murine and human cutaneous wounds // Tissue Eng. 2007. Vol. 13, N 6. P. 1299-1312.
            6.         Kim J.W., Lee J.H., Lyoo Y.S., Jung D.I., Park H.M. The effects of topical mesenchymal stem cell transplantation in canine experimental cutaneous wounds // Vet.
Dermatol. 2013. Vol. 24, N 2. P. 242-e53.
            7.         Tamari M., Nishino Y., Yamamoto N., Ueda M. Acceleration of wound healing with stem cell-derived growth factors // Int. J.
Oral Maxillofac. Implants. 2013. Vol. 28, N 6. P. e369-e375.
           
8.         Ueno T., Nakashima A., Doi S., Kawamoto T., Honda K., Yokoyama Y., Doi T., Higashi Y., Yorioka N., Kato Y., Kohno N., Masaki T. Mesenchymal stem cells ameliorate experimental peritoneal fibrosis by suppressing inflammation and inhibiting TGF-b1 signaling // Kidney Int. 2013. Vol. 84, N 2. P. 297-307.
           
9.         Uysal C.A., Tobita M., Hyakusoku H., Mizuno H. The effect of bone-marrow-derived stem cells and adipose-derived stem cells on wound contraction and epithelization // Adv. Wound Care (New Rochelle). 2014. Vol. 3, N 6. P. 405-413.
10.       Wu Y., Chen L., Scott P.G., Tredget E.E. Mesenchymal stem cells enhance wound healing through differentiation and angiogenesis // Stem Cells. 2007. Vol. 25, N 10. P. 2648-2659.
11.       Yoon Y.S., Wecker A., Heyd L., Park J.S., Tkebuchava T., Kusano K., Hanley A., Scadova H., Qin G., Cha D.H., Johnson K.L., Aikawa R., Asahara T., Losordo D.W. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction // J. Clin.
Invest. 2005. Vol. 115, N 2. P. 326-338.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ БИОМЕДИЦИНСКОГО КЛЕТОЧНОГО ПРОДУКТА ПРИ DSS-ИНДУЦИРОВАННОМ ВОСПАЛЕНИИ В ТОНКОЙ КИШКЕ МЫШЕЙ ЛИНИИ C57BL/6
А.П.Лыков, О.В.Повещенко, Н.А.Бондаренко, М.А.Суровцева, И.И.Ким, Н.П.Бгатова – 121
НИИКЭЛ — филиал Института цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, РФ
          Исследовали влияние внутривенного введения биомедицинского клеточного продукта (мезенхимных стволовых клеток костного мозга и кондиционных сред от мезенхимных стволовых клеток костного мозга) на гистологическую картину тонкой кишки при DSS-индуцированном воспалении у мышей. Показано, что биомедицинский клеточный продукт способствовал восстановлению слизистой оболочки тонкой кишки при DSS-индуцированном воспалении.
Ключевые слова: натриевая соль сульфата декстрана, воспалительное заболевание слизистой кишечника, биомедицинский клеточный продукт, мезенхимные стволовые клетки, кондиционная среда
Адрес для корреспонденции: aplykov2@mail.ru. Лыков А.П.
Литература
1.         Banerjee A., Bizzaro D., Burra P., Di Liddo R., Pathak S., Arcidiacono D., Cappon A., Bo P., Conconi M.T., Crescenzi M., Pinna C.M., Parnigotto P.P., Alison M.R., Sturniolo G.C., D'Incà R., Russo F.P. Umbilical cord mesenchymal stem cells modulate dextran sulfate sodium induced acute colitis in immunodeficient mice // Stem Cell Res.
Ther. 2015. Vol. 6. P. 79. doi:10.1186/s13287-015-0073-6.
2.         da Costa Gonçalves F., Grings M., Nunes N.S., Pinto F.O., Garcez T.N., Visioli F., Leipnitz G., Paz A.H. Antioxidant properties of mesenchymal stem cells against oxidative stress in a murine model of colitis // Biotechnol. Lett. 2017. Vol. 39, N 4. P. 613-622.
3.         Ginzel M., Feng X., Kuebler J.F., Klemann C., Yu Y., von Wasielewski R., Park J.K., Hornef M.W., Vieten G., Ure B.M., Kaussen T., Gosemann J.H., Mayer S., Suttkus A., Lacher M. Dextran sodium sulfate (DSS) induces necrotizing enterocolitis-like lesions in neonatal mice // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 8. P. e0182732. doi: 10.1371/journal.pone.0182732.
4.         Gracz A.D., Magness S.T. Defining hierarchies of stemness in the intestine: evidence from biomarkers and regulatory pathways // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 307, N 3. P. G260-G273.
5.         Parry L., Young M., El Marjou F., Clarke A.R. Evidence for a crucial role of paneth cells in mediating the intestinal response to injury // Stem Cells. 2013. Vol. 31, N 4. P. 776-785.
6.         Parry L., Young M., El Marjou F., Clarke A.R. Protocols for analyzing the role of paneth cells in regenerating the murine intestine using conditional cre-lox mouse models // J. Vis. Exp. 2015.
N 105. doi: 10.3791/53429. 
7.         Perše M., Cerar A. Dextran sodium sulphate colitis mouse model: traps and tricks // J. Biomed. Biotechnol. 2012. Vol. 2012. doi:10.1155/2012/718617.
8.         Pouya S., Heidari M., Baghaei K., Asadzadeh Aghdaei H., Moradi A., Namaki S., Zali M.R., Hashemi S.M. Study the effects of mesenchymal stem cell conditioned medium injection in mouse model of acute colitis // Int Immunopharmacol. 2018. Vol. 54. P. 86-94.
9.         Song J.Y., Kang H.J., Hong J.S., Kim C.J., Shim J.Y., Lee C.W., Choi J. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts reduce colitis in mice by re-polarizing intestinal macrophages // Sci.
Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 9412. doi: 10.1038/s41598-017-09827-5.

НАРУШЕНИЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА КЛЕТОК КАК ПРИЧИНА ДЕФЕКТНОГО РАЗВИТИЯ СПОНТАННЫХ АБОРТОВ ЧЕЛОВЕКА С АНОМАЛЬНЫМ КАРИОТИПОМ
В.И.Кухаренко – 126
ФГБУ НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, Москва
          На ранних стадиях эмбриогенеза начинается генетическая программа, регулирующая процесс эпителиально-мезенхимального перехода клеток. Наличие аномального кариотипа в эмбрионе нарушает фундаментальный процесс эпителиально-мезенхимального перехода, о чем свидетельствует как незавершенная картина морфологической перестройки клеток, снижение миграционной способности этих клеток, так и низкий уровень экспрессии биохимических маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (фибронектина, коллагена, гликозаминогликанов). Нарушение эпителиально-мезенхимального перехода влияет на пролиферативный потенциал клеток с аберрантным кариотипом, что способствует задержке развития эмбриона и коррелирует с образованием аномального фенотипа у носителей хромосомных аберраций.
Ключевые слова: эпителиально-мезенхимальный переход, трисомия, пороки развития, спонтанные аборты
Адрес для корреспонденции: v_kukharenko@oparina4.ru. Кухаренко В.И.
Литература
            1.         Гринберг К.Н. Цитологические проявления хромосомного дисбаланса у человека. Прогресс в медицинской генетике. М., 1978. С. 151-186.
            2.         Гринберг К.Н., Кухаренко В.И. Реализация фенотипического эффекта хромосомных аномалий у человека // Вавиловск. журн. генет. и селек. 2013. Т. 17, № 1. С. 32-39.
            3.         Гринберг К.Н., Терехов С.М. Хромосомный дисбаланс и пролиферативный потенциал клеток in vitro // Бюл. экспер. биол. 1985. Т. 99, № 2. С. 191-193.
4.         Фрейдин М.И., Гринберг К.Н., Кауров Б.А. Движение эмбриональных фибробластов человека с нормальным и аномальным набором хромосом // Цитология. 1988. Т. 30, № 6. С. 718-725.
           
5.         Acloque H., Adams M.S., Fishwick K., Bronner-Fraser M., Nieto M.A. Epithelial-mesenchymal transitions: the importance of changing cell state in development and disease // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119, N 6. P. 1438-1449.
            6.         Boué J., Boué A., Lazar P. Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500 karyotyped spontaneous human abortions // Teratology.
1975. Vol. 12, N 1. P. 11-26.
           
7.         Boué A., Boué J., Cure S., Deluchat C., Perraudin N. In vitro cultivation of cells from aneuploid human embryos. Initiation of cell lines and longevity of the cultures // In Vitro. 1975. Vol. 11, N 6. P. 409-413.
            8.         Byrne J., Warburton D., Kline J., Blanc W., Stein Z. Morphology of early fetal deaths and their chromosomal characteristics // Teratology. 1985. Vol. 32, N 2. P. 297-315.
           
9.         Cure S., BouéJ., Boué A. Growth characteristics of human embryonic cell lines with chromosomal anomalies // Biomedicine. 1974. Vol. 21, N 5. P. 233-236.
10.       Delvig A.A., Kukharenko V.I., Belkin V.M., Mazurov V.I., Grinberg K.N., Debov S.S. Collagen and fibronectin synthesis by trisomic and triploid fibroblasts from human spontaneous abortuses // Mol. Gen. Genet. 1987. Vol. 209, N 3. P. 592-595.
11.       Hay E.D., Zuk A. Transformations between epithelium and mesenchyme: normal, pathological, and experimentally induced // Am. J. Kidney Dis. 1995. Vol. 26, N 4. P. 678-690.
12.       Kukharenko V.I., Delvig A.A., Grinberg K.N. Disturbances in collagen synthesis in trisomic cells from spontaneously aborted embryos // Hum. Genet. 1984. Vol. 68, N 3. P. 269-271.
13.       Kukharenko V.I., Kuliev A.M., Grinberg K.N., Terskikh V.V. Cell cycles in human diploid and aneuploid strains // Humangenetik. 1974. Vol. 24, N 4. P. 285-296.
14.       Kukharenko V.I., Pichugina E.M., Freidin M.I., Kirillova E.A., Smirnova O.A., Delvig A.A. Synthesis of glycosaminoglycans in fibroblasts from abortuses with trisomy, triploidy, and from children with Down's syndrome // Hum. Genet. 1991. Vol. 87, N 5. P. 592-596.
15.       Kuliev A.M. Cytogenetic investigation of spontaneous abortions // Humangenetik. 1971. Vol. 12, N 4. P. 275-283.
16.       Kuliev A.M., Grinberg K.N., Kukharenko V.I., Kulazenko V.P., Bogomazov E.A. Monosomy 21 in a human spontaneous abortus.
Morphogenetic disturbances and phenotype at the cellular level // Hum. Genet. 1977. Vol. 38, N 2. P. 137-145.
17.       Kuliev A.M., Kukharenko V.I., Grinberg K.N., Vasileysky S.S., Terskikh V.V., Stepanova L.G. Morphological, autoradiographic, immunochemical and cytochemical investigation of a cell strain with trisomy 7 from a spontaneous abortus // Humangenetik.1973. Vol. 17, N 4. P. 285-296.
18.       Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2014. Vol. 15, N 3. P. 178-196.
19.       Lim J., Thiery J.P. Epithelial-mesenchymal transitions: insights from development // Development. 2012. Vol. 139, N 19. P. 3471-3486.
20.       Radisky D.C. Epithelial-mesenchymal transition // J. Cell. Sci. 2005. Vol. 118, Pt 19. P. 4325-4326.
21.       Toole B.P., Zoltan-Jones A., Misra S., Ghatak S. Hyaluronan: a critical component of epithelial-mesenchymal and epithelial-carcinoma transitions // Cells Tissues Organs.
2005. Vol. 179, N 1-2. P. 66-72.
22.       Zoltan-Jones A., Huang L., Ghatak S., Toole B.P. Elevated hyaluronan production induces mesenchymal and transformed properties in epithelial cells // J. Biol. Chem. 2003. Vol.
278, N 46. P. 45 801-45 810.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ С ЛИМФОЦИТАМИ
Н.М.Капранов, Ю.О.Давыдова, И.В.Гальцева, Н.А.Петинати, Н.В.Сац, Н.И.Дризе, Л.А.Кузьмина, Е.Н.Паровичникова, В.Г.Савченко – 129
ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России, Москва
         
При изучении изменений в субпопуляциях лимфоцитов при сокультивировании с мультипотентными мезенхимными стромальными клетками были выявлены две группы стромальных клеток. На лимфоцитах при сокультивировании с клетками одной группы (А) увеличивалась экспрессия HLA-DR, тогда как на лимфоцитах, сокультивированных со стромальными клетками другой группы (В), экспрессия не отличалась от таковой в монокультуре лимфоцитов. Оказалось, что и на самих стромальных клетках при взаимодействии с лимфоцитами начинают экспрессироваться молекулы HLA-DR, причем не на всех образцах, а только на тех, которые индуцировали повышенную экспрессию на лимфоцитах. Это происходило независимо от того, какие лимфоциты (аллогенные или аутологичные) использовали для сокультивирования со стромальными клетками. В клетках группы А достоверно увеличивался относительный уровень экспрессии IDO1 по сравнению с группой В. Выявленные индивидуальные различия в мезенхимных стромальных клетках могут объяснить, почему не все образцы клеток эффективны в лечении аутоиммунных заболеваний, острой реакции “трансплантат против хозяина” и других патологий.
Ключевые слова: мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК), относительный уровень экспрессии генов, антигены главного комплекса гистосовместимости, субпопуляции лимфоцитов
Адрес для корреспонденции: ndrize@yandex.ru. Дризе Н.И.
Литература
            1.         Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses // Blood. 2005. Vol. 105, N 4. P. 1815-1822.
            2.         Castro-Manrreza M.E., Montesinos J.J. Immunoregulation by mesenchymal stem cells: biological aspects and clinical applications // J. Immunol. Res. 2015. Vol. 2015. ID 394917. doi: 10.1155/2015/394917.
           
3.         Jones B.J., McTaggart S.J. Immunosuppression by mesenchymal stromal cells: from culture to clinic // Exp. Hematol. 2008. Vol. 36, N 6. P. 733-741.
            4.         Kapranov N.M., Davydova Y.O., Galtseva I.V., Petinati N.A., Drize N.I., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Effect of priming of multipotent mesenchymal stromal cells with interferon g on their immunomodulating properties // Biochemistry (Mosc). 2017. Vol. 82, N 10. P. 1158-1168.
           
5.         Kapranov N.M., Davydova Ju.O., Petinati N.A., Bakshinskayte M.V., Galtseva I.V., Drize N.I., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Alterations in multipotent mesenchymal stromal cells properties: in vitro model of their interactions with allogeneic lymphocytes // Cell. Ther. Transplant. 2016. Vol. 5, N 3. P. 39-41.
           
6.         Krampera M., Cosmi L., Angeli R., Pasini A., Liotta F., Andreini A., Santarlasci V., Mazzinghi B., Pizzolo G., Vinante F., Romagnani P., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Role for interferon-g in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells // Stem Cells. 2006. Vol. 24, N 2. P. 386-398.
           
7.         Le Blanc K., Rasmusson I., Götherström C., Seidel C., Sundberg B., Sundin M., Rosendahl K., Tammik C., Ringdén O. Mesenchymal stem cells inhibit the expression of CD25 (interleukin-2 receptor) and CD38 on phytohaemagglutinin-activated lymphocytes // Scand. J. Immunol. 2004. Vol. 60, N 3. P. 307‑315.
            8.         Mahnke Y.D., Brodie T.M., Sallusto F., Roederer M., Lugli E. The who’s who of T-cell differentiation: Human memory T-cell subsets // Eur. J. Immunol. 2013. Vol. 43, N 11. P. 2797-2809.
           
9.         Petinati N.A., Kapranov N.M., Bigil’deev A.E., Popova M.D., Davydova Y.O., Gal'tseva I.V., Drize N.I., Kuz'mina L.A., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Changing the properties of multipotent mesenchymal stromal cells by IFNg administration // Bull. Exp. Biol. Med. 2017. Vol. 163, N 2. P. 230-234.
10.       Petinati N., Shipounova I., Sats N., Bigildeev A., Drize N., Kuzmina L., Parovichnikova E., Savchenko V. Alterations between effective and ineffective multipotent mesenchymal stromal cells used for acute graft versus host disease prophylaxis // Med. Res. Arch. 2016. Vol. 4, N 1. P 1-22.
11.       Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method // Nat. Protoc. 2008. Vol. 3, N 6. P. 1101-1108.
12.       Wang M., Windgassen D., Papoutsakis E.T. Comparative analysis of transcriptional profiling of CD3+, CD4+ and CD8+ T cells identifies novel immune response players in T-cell activation // BMC Genomics. 2008. Vol. 9. P. 225. doi: 10.1186/1471-2164-9-225.